Présentation
Depuis sa découverte en 2001, le facteur de transcription ChREBP est désormais reconnu comme un régulateur majeur du métabolisme hépatique des glucides et des lipides. Activé par des métabolites dérivés du glucose, ChREBP contrôle la synthèse des acides gras dans le foie en induisant l’expression de gènes clés, contribuant ainsi à l’accumulation de lipides et à la stéatose hépatique métabolique. ChREBP agit en formant un complexe avec le facteur de transcription MLX, ce qui lui permet de se lier à l’ADN et d’activer la transcription de ses gènes cibles. De manière surprenante, le métabolite exact responsable de l’activation de ChREBP en réponse au glucose n’est toujours pas élucidé. Si le xylulose-5-phosphate a d’abord été identifié comme candidat potentiel, nos travaux récents en collaboration suggèrent que le glucose-6-phosphate (G6P) pourrait être le véritable métabolite signal, en se liant directement à un domaine spécifique de ChREBP, le Glucose Sensing Module (GSM).
Objectifs et perspectives
Dans ce contexte, notre projet vise à caractériser des mutants de ChREBP présentant une capacité altérée à lier le G6P. Ces mutants seront exprimés dans des hépatocytes de souris déficientes pour ChREBP afin d’étudier leur activation en réponse au glucose. Nous analyserons leur translocation nucléaire, leur fixation à l’ADN, leur interaction avec MLX, ainsi que l’activation des gènes cibles de ChREBP. Par ailleurs, ces formes mutantes seront ré-exprimées dans le foie de souris invalidées pour ChREBP, afin d’évaluer leur impact sur la synthèse des acides gras, la sensibilité à l’insuline et la production d’hépatokines telles que FGF21.
L’objectif de ce projet est de mieux comprendre les mécanismes d’activation de ChREBP par les métabolites du glucose dans le foie. Ces résultats contribueront à affiner le ciblage de la protéine ChREBP dans le traitement des maladies métaboliques, notamment la stéatose hépatique et le diabète de type 2.