Présentation, objectifs et résultats attendus
Présentation
Plus de 90% des diabétiques de type 2 sont obèses. Une perte de poids, même modérée, améliore le statut métabolique de ces patients. Pour l’obtenir, il y a parfois lieu de proposer une chirurgie de l’obésité dont il existe de nombreuses variantes. Si ce type d’option thérapeutique doit être réservé à un nombre restreint de patients, il est indéniable que les paramètres qui concourent à l’amélioration de la maladie, sont peu ou mal connus, alors même que l’utilisation de ces techniques tend à se développer.
Objectifs
Comprendre comment ce type de chirurgie peut améliorer l’homéostasie glucidique en utilisant différents modèles de rongeurs obèses, insulinorésistants ou diabétiques. L’hypothèse avancée est que la modification de la physiologie intestinale provoquée par le by-pass entraîne par elle-même une amélioration du diabète de type 2, via un ou des signaux hormonaux et / ou via des modifications de la sécrétion des incrétines intestinales.
Étapes
La mise au point préliminaire des techniques chirurgicales chez la souris (anastomose gastro-entérale avec ligature du pylore ou « by-pass » et anneau gastrique) a mis en évidence que seul le by-pass entraîne une amélioration métabolique du diabète, précocement en post-opératoire, suggérant des effets spécifiques sur le métabolisme glucidique. Pour explorer ces effets :
Étude chez de nouvelles souris sous régime gras et opérées selon les 2 techniques, de l’évolution de certains paramètres hormonaux (leptinémie, GLP-1, adiponectinémie). Mesure de la production hépatique de glucose au moyen de traceurs
Étude de l’impact de la leptine sur les effets de la chirurgie bariatrique au moyen de souris déficientes en cette hormone opérées selon ces techniques.
Bilan
Ce travail va permettre :
D’étudier la cinétique d’apparition des effets métaboliques liés au by-pass, chez différents modèles de souris (obèses avec ou sans diabète) et montrer qu’ils sont quasi-immédiats, indépendants de la perte de poids ou de toute modification de la composition corporelle ou de la prise alimentaire
D’étudier le rôle des signalisations hormonales d’origine gastrique et d’origine intestinale dans les effets bénéfiques de la chirurgie bariatrique
D’étudier s’il existe dans l’anse intestinale « alimentaire », une expression ectopique de certaines incrétines associées à des modifications morphologiques et histologiques
De valider la contribution de la leptine aux effets bénéfiques de la chirurgie
De valider que tout ou partie des bénéfices liés au by-pass proviennent de la modification de la production hépatique de glucose et du gradient portal de glucose du fait de la déconnexion duodénum-pylore.
Perspectives
Il est indispensable d’étudier les conséquences métaboliques chez l’animal de la chirurgie intestinale dans la mesure où, certaines équipes discutent la chirurgie de l’obésité chez les diabétiques de type 2 avec un IMC>40kg/m . Par ailleurs, les résultats de ce travail pourraient permettre de mieux appréhender la contribution de l’intestin dans la régulation de l’homéostasie du glucose et sa participation dans la physiopathologie du diabète de type 2.
Publications
Troy S, Soty M, Ribeiro L, Laval L, Migrenne S, Fioramonti X, Pillot B, Fauveau V, Aubert R, Viollet B, Foretz M, Leclerc J, Duchampt A, Zitoun C, Thorens B, Magnan C, Mithieux G, Andreelli F.
Intestinal gluconeogenesis is a key factor for early metabolic changes after gastric bypass but not after gastric lap-band in mice.
Cell metabolism 2008,8;201-211.